С этой статьи мы начинаем серию переводов публикаций в мировых СМИ о Botox. Первая статья из журнала Time расскажет вам о способах использования косметологического, казалось бы, препарата в медицине в США. Вы ведь не думали что Ботокс справляется только с морщинами?

«Забудьте о морщинах. В настоящее время Ботокс используется для лечения мигрени, депрессии, нервных тиков, гиперактивности мочевого пузыря, потливости ладоней и многого другого. Некоторые его называют чудом медицины; другие предупреждают, что риски до сих пор не изучены. Добро пожаловать в мир бизнеса и науки Ботокса».

В ХОДЕ НЕДАВНЕГО СЕАНСА один из постоянных пациентов доктора Нормана Розенталя сказал, что подумывает о самоубийстве. Это был не первый случай, когда пациент думал о таком, и хотя он принимал антидепрессанты и выполнял его назначения, Розенталь, лицензированный психиатр, ведущий частную практику в городе Норт Бетесда, штат Мэриленд, решил предложить своему пациенту кое-что новое.

«Я думаю, вам следует попробовать Ботокс», — сказал ему Розенталь. «Запишитесь на прием, когда пойдете домой».

Это был довольно странный совет для психиатра, но у него были свои причины. В 2014, Розенталь, клинический профессор психиатрии в школе медицины Джорджтаунского университета, и д-р Эрик Финзи, помощник профессора психиатрии в школе медицины Джорджа Вашингтона, опубликовали исследование, доказывающее, что люди с серьезной депрессией, которые принимали Ботокс, через шесть недель имели менее выраженные симптомы, чем те, кто принимал плацебо. «Я всегда ищу новые и необычные способы борьбы с депрессией», — сказал Розенталь, которого считают экспертом в этой области. «Я обнаружил, что Ботокс помогает в таких ситуациях, но он пока не очень широко распространен».

Такой способ применения препарата пока еще не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), но это не мешает врачам его применять. Такое неофициальное использование Ботокса, как и любого лекарства, одобренного FDA, законно в США. Это объясняется тем, что после того, как лекарство получило одобрение FDA для какой-либо цели, лицензированным врачам дается законное право выписывать его и во всех других случаях, где, по их мнению, оно может быть полезно, независимо от того, было ли это доказано. Именно поэтому, благодаря такому неофициальному использованию Ботокса — средства для разглаживания морщин, которое превратилось в культурный феномен и стало медицинским триумфом – он стал все чаще использоваться для лечения других заболеваний, далеко выходящих за пределы косметических. Депрессия, которой страдал пациент Розенталя — это только один пример из большого списка, включающего такие заболевания, как излишнее потоотделение, спазмы мышц шеи, недержание мочи, преждевременная эякуляция, мигрени, холодные руки и даже опасные кардиологические состояния, такие как мерцательная аритмия после хирургического вмешательства. Перечень заболеваний, при которых врачи выписывают Ботокс, поражает. Он отражает уникальные характеристики лекарства, саму сущность препарата, история которого напоминает блокбастер.

«Я встречаюсь с врачами, которые используют этот токсин повсюду — для лечения болезней, о которых вы никогда не узнаете».

МИН ДОНГ, Гарвардская медицинская школа

Ботокс — это нейротоксин, полученный из бактерии Clostridium botulinum. В случае заражения пищи он может вмешиваться в работу основных мышц тела, что может привести к параличу и даже смерти. Но при введении инъекции в малых дозах в целевые области, он может блокировать сигналы между нервами и мышцами, вызывая расслабление мышц. Вот как он разглаживает морщины — когда вы обездвиживаете мышцы, которые окружают мелкие морщинки, эти морщинки начинают меньше двигаться — и становятся менее заметными. Это также объясняет, почему это средство получило одобрение FDA на лечение гиперактивности мочевого пузыря: Ботокс может предотвратить непроизвольные мышечные сокращения, которые заставляют людей чувствовать, что они хотят в туалет, даже если это не так. В 2015 году Ботокс производства фармацевтической компании Allergan принес выручку в размере 2,45 млрд – больше половины выручки было получено от использования в лечебных, а не в косметических целях. Эти не-косметические доходы, вероятнее всего, вырастут еще больше, когда врачи распробуют его и найдут еще больше сфер применения, чем сам Allergan.

«В большинстве случаев неофициально использовать Ботокс начинают передовые врачи, и затем мы видим, что токсин начинает применяться для лечения таких заболеваний, о которых мы не могли и подумать», – говорит Мин Донг, научный сотрудник Гарвардской медицинской школы, который изучает ботулотоксины в лаборатории и не имеет финансовых связей с Allergan.

Потенциал препарата огромен, но у него есть свои риски. Большинство экспертов, с которыми я беседовала, согласились с тем, что в небольших дозах Ботокс безопасен при использовании лицензированным профессионалом, но не уверены, что он будет по-прежнему безвреден и в случае других, неодобренных вариантах использования.

В последние годы был возбужден ряд судебных дел против Allergan, в которых истцы утверждали, что неофициальное использование — для болезней, включая, например, симптомы церебрального паралича у детей или взрослых, — приводит к долговременным пагубным побочным эффектам. Тем не менее, все большее число врачей во всем мире применяют препарат, а рост доходов от его продажи продолжает расти.

Это замечательные показатели для лекарства, которое всего несколько лет назад ассоциировалось с голливудскими вечеринками, куда гости приходили выпить коктейль, и уходили со лбами, полными инъекций Ботокса. Это подтверждает тот успех, который был достигнут, когда врачи, выбирая новые методы лечения для своих пациентов, искали новые творческие подходы к применению одобренных лекарств — в основном, проводя реальные эксперименты, до которых не добирались федеральные регулирующие органы. Это, в свою очередь, ставит под сомнение риски, связанные с применением лекарств, которые не были полностью одобрены. Но так происходит все время.

ПРЕПАРАТ ПРОШЕЛ ДОЛГИЙ ПУТЬ с того времени, когда его способность разглаживать морщины на лице была впервые обнаружена.

В 1970-х, офтальмолог д-р Алан Б. Скотт начал изучать токсин как средство для лечения людей с медицинскими показаниями — косоглазием. «Некоторые из этих пациентов шутили и говорили: «О, доктор, я пришел убрать морщины». И я бы посмеялся, но я не был не в настроении», — сказал Скотт CBS в 2012. Скотт назвал препарат Oculinum и основал одноименную компанию в 1978. В 1989 он получил одобрение FDA для лечения косоглазия и спазмов век.

Два года спустя Allergan купил Oculinum за $9 000 000 и изменил имя препарата на Ботокс. В то время Allergan продавала такие продукты, как очистители для контактных линз и рецептурные растворы от сухости глаз, получая около $500 000 000 на ежегодных продажах. Allergan говорит, что он рассматривал Ботокс как лекарство для особой группы людей: по оценкам, 4% людей в США имеют косоглазие, для чего это лекарство и было первоначально одобрено, и к концу 1991 года Allergan получил доход около $13 000 000 на продажах препарата.

В 1998 Дэвид Е.И. Пйотт стал Генеральным директором Allergan. Он был полон энтузиазма по поводу возможностей Ботокса, он подтолкнул компанию к проведению серии исследований по этому вопросу. В 2002, Ботокс получил одобрение FDA для коррекции так называемых «межбровных складок» — морщин между бровями — это был первый случай, когда фармацевтический препарат получил зеленый свет для использования в исключительно косметических целях. В 2001, за год до того, как Ботокс был утвержден в качестве средства для коррекции морщин, его продажи достигли $310 000 000. В 2013, в тот год, когда он был одобрен в качестве средства для лечения гиперактивности мочевого пузыря, Allergan отчитался о доходах от Ботокса, которые составили почти $2 000 000 000.

Всего за десять лет число людей в США, которые получили инъекции косметического ботулотоксина типа А, в основном в виде Ботокса, но также в виде инъекции, производимой другой компанией, под названием Dysport (она охватывает менее 10% рынка), многократно увеличилось. С 2000 до 2015 использование токсина для коррекции морщин увеличилось на 759%. Он тоже стал культурным феноменом — это и Ботокс-вечеринки и шутки в Симпсонах и даже поздравительные открытки. В 2008 персонаж из Секса в большом городе Саманта отметила: «Я не верю в брак. Вот Ботокс никогда не подводит».

Но сегодня большую часть дохода приносит медицинское применение препарата. Отчасти потому, что врачи учатся более эффективно его использовать. Ботулотоксин типа A — один из семи токсинов, изготовленных из Clostridium botulinum. Если вы заболели ботулизмом, то это плохо: в результате могут проявиться такие признаки как размытое зрение, проблемы с глотанием и более серьезные симптомы. В 2015 году в Огайо после совместного церковного обеда было госпитализировано около 30 человек. Один человек погиб. Эта вспышка заболевания была в конечном счете связана с картофельным салатом, сделанным из неправильно законсервированного картофеля, в котором содержались бактерии. С учетом уровня токсичности, некоторые страны даже рассматривали возможность использования его в качестве биооружия. Доза бактерий в Ботоксе может превратить его в яд.

В медицине он используется в таком количестве, которое большинство экспертов считает безопасным. «Это удивительно», – говорит Дон, исследователь из Гарварда. «Это самые токсичные вещества, известные человеку, и они одновременно являются самыми полезными токсинами, используемыми в медицине в настоящее время».

Ботокс действует путем временного обездвиживания мышц. Это достигается путем блокирования нервно-мышечных связей, в результате чего мышцы, в которые введена инъекция, не в состоянии взаимодействовать с нервными волокнами. Парализуя мышцы, Ботокс может предотвратить смещение взгляда, устранить спазм век или остановить сигнал, поступающий от нервов, стимулирующих потоотделение в подмышках человека.

Также было обнаружено, что Ботокс может предотвратить хронические мигрени, но пока до конца не выяснено, почему Ботокс действует в данном случае. (Врачам достаточно сложно добиться четкого понимания того, как Ботокс предотвращает мигрени, так как они не знают наверняка, что именно вызывает сильные головные боли). «Было проведено несколько клинических испытаний мигрени, и большинство из них провалилось», – говорит д-р Митчелл Брин, старший вице-президент по вопросам развития медикаментов в Allergan и старший научный сотрудник по Ботоксу. «Потребовалось много времени, чтобы понять, куда вводить препарат и в какой дозе». Сегодня люди, которым делают инъекцию Ботокса для предотвращения мигрени, получают 31 инъекцию в различные точки головы и шеи. Эффект от Ботокса может длиться от трех до шести месяцев в зависимости от ситуации.

Возможность использовать Ботокс для лечения мигреней, как и многие другие варианты применения лекарства, была обнаружена случайно. Один пластический хирург из Беверли-Хиллз заметил, что люди, которым делали инъекции Ботокса от морщин, сообщали, что у них стала меньше болеть голова. Это открыло дорогу для исследований мигрени.

«Это была чистая интуиция», – говорит Брин.

ХОТЯ ЛЮДИ ЧАСТО АССОЦИИРУЮТ фармацевтические открытия с гигантскими промышленными лабораториями и обширными, сложными клиническими испытаниями, в случае Ботокса, как и во многих других случаях, открытие было сделано именно благодаря неофициальному использованию.

Врачи, которые практикуют неофициальное использование Ботокса, говорят, что делали это потому что искали подходящее лекарство для своих пациентов. «Через 30 лет медицинской практики Ботокс стал для меня одним из наиболее действенных методов лечения», – заявила доктор Линда Брубакер, декан и главный сотрудник школы медицины Чикагского университета Лойолы, которая самостоятельно изучала Ботокс в контексте лечения гиперактивности мочевого пузыря еще до того, как FDA одобрила его для этой цели в 2013.

Многие женщины, которых она встречала в ходе своей практики, не хотели принимать лекарства для лечения этого расстройства длительное время. Брубакер обнаружила, что около 70% женщин, которых она лечила Ботоксом, сообщили в среднем о трех протечках в день по сравнению с пятью, как в начале исследования. «Это оказалось для них очень хорошим вариантом», – говорит она.

Расширение перечня видов использования Ботокса в основном было спровоцировано врачами. Но производители препаратов обычно знают, как специалисты применяют препарат еще до официального одобрения FDA. В результате Ботокс был одобрен для коррекции морщин.

Некоторые работники отрасли отмечают, что компании и врачи делятся друг с другом информацией о разных способах использования одобренного препарата – и это странно, а может даже незаконно. Если врач замечает, что, скажем, препарат помогает для лечения косоглазия и решает проявить инициативу, то он может рассказать об этом представителю, у которого он покупает препараты. Этот представитель может рассказать об этом другим своим клиентам, и так далее.

Фармацевтическим компаниям США запрещено продавать лекарства для целей неофициального использования, пока они не получат от FDA доказательства их эффективности. Агентство таким образом не дает им зеленый свет. Если они сделают это, они нарушат закон, и наказание может быть суровым.

В 2010 Allergan был признан виновным и согласился выплатить $600 000 000 в связи с тем, что незаконно рекламировал Ботокс, стимулируя его использование в различных целях, включая лечение мигрени, боли, спазмов и церебрального паралича у детей, что в то время не было одобрено FDA. В одной из претензий прокуратура заявила, что Allergan «незаконно, целенаправленно пропагандировал использование Ботокса, не задумываясь о возможных негативных последствиях для здоровья пациентов». Министерство юстиции США также утверждало, что Allergan пропагандирует неофициальное использование препарата для лечения цервикальной дистонии — расстройства, характеризующегося сильным мышечным напряжением, — «чтобы увеличить продажи препарата для целей лечения боли и мигрени». Прокуроры также утверждали, что Allergan заплатил врачам за то, чтобы они выступили с презентациями и провели тренинги для других врачей по поводу использования Ботокса, когда он еще не был официально одобрен.

В ходе расследования Allergan согласился признать себя виновным в одном уголовном проступке и заплатил штраф $375 миллионов.

Компания признала, что ее реклама Ботокса побудила использовать его в неофициальных целях. Allergan также согласился оплатить $225 000 000 для урегулирования гражданских исков, утверждающих, что реклама Ботокса привела к предъявлению ложных требований к врачам, хотя Allergan отрицал неправомерность своих действий. Компания заявила, что мирное урегулирование было в интересах акционеров, поскольку оно позволило избежать судебных издержек и «позволило нам сконцентрировать наше время и ресурсы на разработке новых методов лечения».
Как и производители других препаратов, Allergan обязан рассказать о самых серьезных потенциальных побочных эффектах Ботокса, и в 2009 FDA вынесла компании предостережение в черной рамке — самый суровый вид предостережения для любого лекарства, который свидетельствует о том, что использование лекарства может быть связано с серьезными побочными последствиями.

В кабинетах врачей — где пациенты обычно не видят коробки, в которую упакованы пробирки и, следовательно, могут не знать о предостережении «в черной рамке», – обязанность рассказать о потенциальных рисках пациентам, которые должны решиться использовать Ботокс для той или иной цели, как одобренной FDA, так и нет, лежит на докторах.

Рэй Честер, адвокат из Остина, представлявший несколько истцов в судебных исках против Allergan, говорит, что почти все дела, которыми он занимался, были связаны с использованием препарата неофициально. В 2014, Нью-Йоркская пара утверждала, что Ботокс, который они применяли для лечения симптомов церебрального паралича у своего сына, вызвал осложнения. Семья получила $6 750 000 компенсации. Allergan, которые первоначально планировали подать апелляцию, в конечном итоге урегулировал вопрос с семьей в частном порядке, но условия соглашения были сохранены в тайне.

Несмотря на то, что неофициальное применение препаратов ставит многих экспертов — в том числе, некоторых из FDA — в неудобное положение, такая практика в порядке вещей в медицине. Именно так врачи узнали, что препарат Lyrica, который одобрен для лечения невралгии, может лечить также тревожность и так они узнали, что Finasteride, препарат, который применяют при заболеваниях простаты, может уменьшить облысение у мужчин.

«Балансировка рисков и выгод необходима для каждого, даже одобренного препарата, чтобы польза от использования лекарства для лечения конкретного заболевания или состояния перевешивала риски», — говорит пресс-секретарь FDA, Сара Педдикорд.

«Балансировка рисков и выгод необходима для каждого препарата, даже если он одобрен»
САРА ПЕДДИКОРД, FDA

Вот почему для любого неофициального использования, которое Allergan рекламирует врачам и общественности — депрессия, холодные руки, фибрилляция предсердий у пациентов после хирургических операцией — компания должна проводить свои собственные клинические испытания, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность препарата.

Allergan не раскрывает бюджет, потраченный на исследование Ботокса, но годовой бюджет компании составляет около $1 500 000 000. «Все способы применения этого лекарства еще не выявлены», – говорит Брин из Allergan. «Есть еще множество различных возможностей для лечения пациентов».

ИССЛЕДОВАНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БОТОКСА для лечения депрессии, как и другие исследования потенциала Ботокса, оказались настолько обнадеживающими, что они привлекли внимание Allergan. В исследованиях Розенталя и Финзи 74 человека с серьезными депрессивными расстройствами были распределены на группы, часть из которых получала инъекции Ботокса, а часть — плацебо. Шесть недель спустя 52% людей, получавших Ботокс, обнаружили ослабление симптомов, по сравнению с 15% людей, получивших плацебо.

Теперь Allergan надеется воспроизвести результаты в более крупном масштабе, и в настоящее время компания проводит собственный этап клинических испытаний. Если эти результаты совпадут с данными Розенталя и Финзи, то это проложит дорогу Ботоксу к официальному одобрению в качестве средства от депрессии. Это ничего не изменит для врачей, они и сейчас могут выписывать его, а некоторые так и делают, и получают хорошие результаты. Но это позволило бы Allergan начать рекламировать Ботокс как средство от депрессии, что могло бы существенно увеличить его применение и продажи.

Тем не менее, использование Ботокса для лечения депрессии смущает некоторых исследователей. В некоторых случаях, то, как проявляется Ботокс, очевидно: токсин может блокировать сигналы между нервами и мышцами, поэтому он может помочь успокоить гиперактивный мочевой пузырь, или снять нервный тик, или расслабить лицевые мышцы, которые делают морщины более очевидными. Однако в других случаях (мигрени, а также депрессии) ученые сбиты с толку. Они могли заметить, что препарат работает в определенных условиях, но они не всегда понимают, почему — говоря языком науки, они не понимают механизмов действия препарата.
Что касается депрессии, то Розенталь и Финзи полагают, что это может быть связано с гипотезой лицевой обратной связи, теорией, основанной на исследованиях Чарльза Дарвина и изученной американским философом и психологом Уильямом Джеймсом. Эта теория утверждает, что выражение лица может влиять на настроение. Улыбнитесь и это может вас подбодрить; если вы не сможете хмурить брови, то возможно, вы не будете чувствовать такую печаль.

Но это может быть связано и с другими факторами. В 2008 года Маттео Калео, исследователь из Института неврологии итальянского национального научно-исследовательского совета в Пизе, опубликовал противоречивые исследования. Когда он ввел в мускулы крыс Ботокс, он обнаружил следы препарата в мозговом стволе. Он также вводил Ботокс в одну часть мозга у мышей и обнаружил, что он распространился и на противоположную часть. Это наводит на мысль, что токсин имеет доступ к нервной системе и мозгу.

«Мы были очень скептично настроены», – говорит Эдвин Чепмен, профессор неврологии из Университета штатов Висконсин–Мэдисон, который прочитал об исследованиях Калео. Но в августе 2016 Чэпман и его аспирантка Ева Бомба-Варкзак опубликовали исследование в журнале Cell Reports, описывающее похожее воздействие на животных. Это подтвердило Чепмену то, что он услышал от врачей — Ботокс может влиять на центральную нервную систему, а не только на ту область, куда он вводится.

Эти побочные эффекты Ботокса очень взволновали некоторых исследователей. «Все может оказаться еще сложнее».

Чэпман и Бомба-Варкзак думают, что Ботокс безопасен при правильном использовании. Они отмечают, что их почтовые ящики быстро заполнились письмами после публикации. «Нас озадачило число людей, которые думают, что пострадали от этих токсинов», – говорит Чепмен. «Мы думаем, что они довольно безопасны. Теперь некоторым людям кажется, что токсин может вызвать необратимые последствия. И это загадка».

«Возможно, Ботокс работает не так, как мы думаем, – говорит Бомба-Варкзак. — Все может оказаться еще сложнее»
ЕВА БОМБА-ВАРКЗАК, Университет штата Винсконсин-Мэдисон

Allergan говорит, что Ботокс — это хорошее лекарство, и что преимущества и риски токсинов хорошо изучены. «После 25 лет реальной клинической практики… около 3 200 статей в научных и медицинских журналах, получения разрешений на продажу в более чем 90 странах, Ботокс можно считать самым хорошо изученным лекарством в мире», — написал в своем заявлении представитель Allergan.

Даже если механизм действия Ботокса не всегда хорошо понимается, а некоторые из видов его использования по-прежнему не доказаны, интерес к препарату вряд ли будет снижаться. «Ботокс — это большая денежная корова для врачебной практики», – говорит Ронни Гэл, аналитик по инвестициям в Сэнфорд С. Бернстайн, который пристально наблюдал за препаратом на протяжении более десяти лет. Препарат работает и дает нужный результат. «Он лечит депрессию и фибрилляцию предсердий, его можно очень широко применять».

В НОЯБРЕ FDA провело двухдневное слушание и попросило высказать экспертные замечания по правилам агентства относительно неофициального использования и продаж препарата. Некоторые заявили, что эта практика открывает дорогу для научного прогресса и дает врачам и их пациентам необходимые альтернативные варианты лечения в условиях жестких правил оказания медицинской помощи. Другие заявили, что неофициальное использование препарата в основном обусловлено финансовыми соображениями, и что оно создает серьезную угрозу для здоровья населения, особенно когда препарат используется в экспериментальном порядке на детях.

FDA пристально следит за темой неофициального использования. «Известно много случаев неофициального употребления препаратов, когда это считалось обычной практикой, но впоследствии было признано небезопасным или неэффективным, или и то, и другое одновременно. Иногда это имело разрушительные последствия для здоровья населения», — заявляет Педдикорд из FDA.

Пока неясно, на чем будет сосредоточено внимание FDA после смены Администрации. Дональд Трамп объявил, что в первые 100 дней у власти он «уладит все формальности с FDA», и инсайдеры предположили, что администрация Трампа ослабит и без того ограниченный надзор за неофициальным использованием препаратов.

Но даже если законы останутся неизменными, пока существуют неофициальные виды применения препарата, врачи будут продолжать переходить границы дозволенного. Порой во имя прогресса в области медицины, иногда добиваясь, таким образом, замечательных результатов.

Норман Розенталь, психиатр, который порекомендовал Ботокс своему суицидальному пациенту, говорит, что тот кардинально изменился. Пациент, которого Розенталь убедил использовать препарат, действительно сделал инъекции Ботокса в лоб и между бровей. Через несколько дней Розенталь получил письмо от пациента, который его благодарил. Пациент написал, что ему стало лучше.

Источник: Time Magazine
Автор: АЛЕКСАНДРА СИФФЕРЛИН